华人抗体协会首届年会侧记

相信许多读者已经看过华人抗体协会微信公众号的上篇报道:“华人抗体协会首届年会掠影”,华人抗体协会会员群里的会员也在大会进行的同时第一时间目睹了整个会议的现场中英文图文播报。本文则侧重于总结年会中每位主题演讲人精彩报告中的主要内容及关键细节,让没能亲临现场的协会会员和读者也能感受到会场的热烈气氛。

2017年4月30日,年会的举办地精心选在美丽的波士顿查尔斯河畔,离两座世界名校哈佛大学和麻省理工学院距离很近的Boston Marriot Cambridge酒店。早上的会议部分首先由Juno Therapeutics高管、华人抗体协会顾问陈岩博士发表开场致辞, 接下来协会创始会长王守业博士阐述华人抗体协会创立的初衷:旨在架起中国抗体走向世界的桥梁、以及为中美乃至全球抗体领域的华人提供交流合作平台。王博士还图文并茂地介绍了协会筹备委员会自2016年4月27日组建以来历时一年多的发展历程以及这次年会举办的意义。目前,华人抗体协会已累积有来自世界各地超过600名注册会员;协会微信公众号粉丝已经超过6000 位;协会坚持发表高质量原创文章并与国内五家中文媒体达成战略合作(知识分子、新浪医药、研发客、生物制药小编以及药学进展)。与此同时,国际知名生物制药媒体Genetic Engineering & Biotechnology News (GEN)也在日前成为协会的媒体合作伙伴。在此次年会举办后,协会将会陆续推出涵盖多个专题的网上在线讲座(Webinar)并只对协会注册会员开放。(协会会员注册接:http://chineseantibody.org/membership-register/)。

王会长介绍协会之后,大会的第一个演讲嘉宾美国NIH的何苗壮教授率先出场,演讲题目为: Inhibitory Antibodies Targeting Cancer Cell Signaling。何教授首先提出了“什么是一个好的肿瘤靶点”的问题:除了CD19这样即便阻断也不会产生太大的副作用“优质靶点”,我们知道只有极少数的靶点是在肿瘤和非重要器官中表达的,针对这些靶点开发的药物可能有较好的疗效和安全性;而除了这少数的几个靶点外,科研工作者对大多数的癌症仍然束手无策。那么如何找到新的治疗靶点、发现新的肿瘤细胞信号转导机制、以及怎样才能开发出新技术用以针对低免疫原性或是结构上隐蔽的抗原靶点成为了何教授重点研究的方向。Glypican-3(GPC3)的高表达与HCC肝癌病人不良预后相关,而用GPC3 Knockdown的肝癌细胞则表现出了较低的增值速率,这些结果都预示着GPC3可能是一个很好的肝癌靶点。针对GPC3的不同表位(epitope),何教授实验室开发出了三种不同的抗体:HN3, HS20, YP7。YP7可以结合GPC3但并不能抑制GPC3的生物学功能;HN3和HS20则可以结合到GPC3上较为隐秘的抗原表位并抑制和GPC3相关的Wnt信号转导通路。何教授还介绍了他与NIH多位教授合作开发的与免疫毒素(Immunotoxin)相结合的Antibody Drug Conjugate(ADC)项目。 针对CD22抗原的免疫毒素药物通过内吞(Endocytosis)作用来杀死肿瘤细胞,应用此项技术,何教授开发的ADC药物已经完成临床二期实验并取得惊人进展。众所周知,ADC药物通常会由于接头(linker)或药载(drug load)等诸多原因产生较强的免疫原性(Immunogenicity),辉瑞(Pfizer)开发的ADC就曾经因为副作用太大而撤市,何教授组目前正在针对这一痛点设计解决方案来减少免疫原性。此外,何教授还应用phage display技术筛选到分子量小、穿透能力强的纳米抗体并与CART疗法相结合针对GPC2靶标开发阻断神经肿瘤的单抗药物/细胞疗法,在小鼠体内取得了很好地疗效。

听完何教授精彩的学术报告后,药明生物(WuXi Biologics)负责生物制剂开发与生产的高级副总裁、首席技术官(CTO)周伟昌博士发表主题为 “Establishing Integrated Platforms for Expediting Global Biologics Development from Concept to Commercialization” 的报告。周博士向我们介绍了药明生物“加速生物制药从开发到临床过程的开放式一体化CMC综合平台(Open-Access Integrated CMC Platforms for Accelerating Biologics Development to Clinic)”。与传统CMO公司采用分批生产(fed-batch)相比,连续生产技术能快速提高生产效率并降低研发成本。为逐步实现连续化生产,药明生物自主开发了几个关键单元操作,包括基于交替切向流细胞截留系统(ATFTM )高密度灌流细胞培养工艺的开发与放大。药明生物建立了中国第一家cGMP生物药原液和无菌制剂生产车间,整个生产过程完全符合欧美和中国GMP的规范。更为惊讶的是,药明建立了“从想法到产品商业化”的快速通道平台:即便你只有一个Idea,他们也能将创意转化成产品并推向临床实验。其中一个显著的列子便是Callidus Biopharma,这家只有2.5人(两个全职、一位兼职员工)的创业公司借助药明的R&D平台孵化了18个月后就将其用于治疗罕见病的 “酶替代疗法(ERT,Enzyme Replacement Therapy)”作价1.3亿美金卖给Amicus。而药明生物则继续与Amicus合作生产ERT药物治疗罕见病,目前该产品线正处在临床二期试验。最后周博士总结药明生物的从概念到商业化一体化的整合服务将大大降低传统药物开发过程中各环节转移过程中所浪费的时间成本、金钱成本。

经历短暂的茶歇后,国际抗体协会(Antibody Society)会长 、著名抗体杂志mAbs的主编Janice Reichert博士发表主题为 “Antibody Therapeutics Development Metrics”的演讲。目前有超过530种抗体在FDA注册临床试验,其中尤为火爆的是癌症免疫治疗抗体:各大公司都在尝试用自己的药结合PD1/PD-L1开展组合疗法(Combo Therapy)从而搭上顺风车,而真正勇于开发first-in-class的公司才尤为值得人尊敬。Janice指出自2003年以来,生物大分子特别是抗体类药物呈明显直线上升趋势,华人抗体协会的成立恰恰满足了中美两国抗体专业人士相互交流的强烈需求。

上午会议最后一位重量级演讲嘉宾是来自美国德州大学健康中心的安志强教授,安教授演讲题目为 “Academic Drug Discovery: Challenges and Opportunities”。作为畅销书《Therapeutic Monoclonal Antibodies: from Bench to Clinic》的作者,安教授被很多参会者所熟知,而安教授的职场经历较为特殊:他曾在美国默沙东(Merck)工作十余年,担任美国宾州Merck Research Laboratories的Director,从事针对传染性疾病的抗体开发;后又应好友、连续创办多家生物技术公司的余国良博士邀请加入Epitomics(后被Abcam收购)作为首席科学家从事兔单克隆抗体试剂的开发。在工业界打拼多年后,安教授华丽转身重新回到学术界。在大会上他提出四点在抗体开发中急需解决的问题:1.如何找到抗体药能针对的新靶点;2.如何找到可靠的生物标记物用于病人分类;3.怎样解决药物抗性(Drug Resistance)产生的问题:例如构建双特异性抗体、ADC;4.如何开发出创新性技术:比如靶向胞内抗原或是让抗体更多的穿过血脑屏障。安教授还指出一个发人深思的问题:据华尔街日报报道,拜耳公司(Bayer)曾经试图重复67项临床前学术文章中发表的 “重大发现”,但其中只有不到25%的数据可以重复,这对于工业界开发新药来说是一笔巨大的资金浪费。更有报道指出目前科研中所用的细胞系有450多种都是没有正确鉴定的。那些被鉴别错误的细胞系,有些是因为Hela细胞污染, 有些则是类型判断错误,甚至某些本该是黑色素瘤的细胞系被错误地鉴定成了乳腺癌。谈到自己的科研方向,安教授建立了针对不同物种的抗体发现平台,基于这个平台他们力图找到AML中新的Immuno-checkpoint以及发现肿瘤微环境中介导癌乳腺癌细胞血管生成及乳腺癌发生脑、骨转移过程中的新靶点。值得注意的是,大多数抗体药的临床应用都基于与化疗药物的联合使用,而化疗药的使用剂量一般都会达到病人最大承受计量(MTD, Max Tolerated Dose),大剂量的化疗药常常会导致病人免疫系统的损伤。目前免疫治疗的惊人效果让大家越来越意识到不能轻易 “杀敌一千,自损八百”,抗体和化疗药物的联用治疗方案中,如何优化给药剂量是安教授研究的关注点之一。再比如说,肿瘤微环境中充斥着大量诸如MMP家族的蛋白酶,MMP像剪刀一样看到抗体的Fc hinge就想切一刀,这是直接导致抗Her2阳性乳腺癌的Herceptin药效降低的原因之一。如果能改造抗体Fc段用以抵抗蛋白酶的进攻则可将抗体的疗效大大增加。抗PD1药物在突变较多的黑色素瘤和吸烟导致的非小细胞肺癌中效果奇佳,其中的一个原因就是这些恶性肿瘤产生的新突变(Neo-antigen)较多,而这些Neo-antigen能被病人免疫细胞识别,因此Neo-antigen作为新药开发的靶点或者是检测biomarker不失为一个好策略。

午餐期间与会者愉快地交谈,参会展商设计了精美的海报并附赠小礼物,许多中美知名企业发布了诸多招聘职位,求贤若渴;更让人惊讶的是参会人群中分布着几位“不差钱”的生物医药投资人专程出海来寻找优质项目。抗体药作为目前国内投资大热门之一自然受到强烈追捧,相信未来一些大deal的初次会谈就是在这短短一天的年会内完成的!

午宴过后,与会者都迫不及待地再次涌入会场准备听取下一位主讲嘉宾的报告-经主持人、华人抗体协会副会长夏志南博士(Head of  Biotherapeutics at Moderna Therapeutics)介绍:CCTV2016年度科技创新人物获奖者、信达生物总裁兼创始人俞德超博士隆重登台。俞总其实是一个 “A man who needs no introduction”的超级“网红”;相信生物医药人士的微信朋友圈时不时就会被信达的新闻刷屏,信达在近期完成的D轮融资记录更被全世界财经媒体报道。作为世界上第一个溶瘤病毒“安科瑞”、中国第一个针对老年黄斑变性(AMD)的抗体药“康柏西普”的共同发明人,俞总向我们生动形象地讲述了康柏西普发明背后很多不为认知的故事:相比较诺华开发的Lucentis和基因泰克的Avastin,俞总团队通过文献阅读分析发现除了VEGF家族,PIGF对AMD的病理发展同样起着重要作用。因此,相比国外同类药物,同时靶向VEGF和PIGF的康柏西普在临床上可以解决更多病人的痛苦;不久前,美国FDA批准康柏西普进入美国市场直接开展临床三期试验,这在以谨慎闻名的美国监管部门让一个 “Made in China”的外国药直接进入大规模的三期临床是史无前例的。其实这些成就背后的原因都源于俞总在开发康柏西普的过程中对质量、标准孜孜不倦的追求:他竭力邀请到世界级的临床医师团队进行质量把关、采用国际标准让外国专家训练本土眼科医师 “持证上岗”对药效进行评估。不仅如此,康柏西普的成功上市倒逼制药巨头诺华把Lucentis的药价降低30%,这对于家庭收入不高的中国老年病人是个多么巨大的福音。目前,信达正在加紧研发第二代抗AMD的药物IBI308。

下一位演讲人是来自三生国健的首席科学官(CSO)朱桢平博士,题目为“Research and Development of Therapeutic Biologics in China: A Reality Check”。朱博士的演讲风趣幽默,引用了很多微信帖子中的配图生动形象地阐释了国内抗体行业的现状:随着大量海归精英回国,抗体行业目前在国内处于快速增长阶段也吸引到了很多风投的 “热钱”,西方国家制药公司也同时把目光转向中国市场希望能转让中国公司发明的专利,这当然是好的一面。但冷静下来思考发现,这些公司做的东西似乎都 “目标一致”:例如只针对TNF, HER2, EGFR, VEGF, CD20等少数几个经典靶点;拿“药王”修美乐(Humira)而言,国内同时做生物类似药的企业就多达27家;很多公司有能力注册IND却没有足够的资金做临床试验;中国医院资源同样紧张(缺乏合格的临床试验中心与训练有素的药物观察医师)。截止到2016年,中国只有31家医院有资格做抗癌药临床试验。全球抗体药市场份额价值超过900亿美金,中国市场不到10亿,只占到1%多一点,与中国庞大的人口基数不成正比。最后,朱博士总结这背后的关键在于中国公司投入到新药研发的资金不足:要想做成国际水准的医药公司,先要保证能建立一支世界一流的研发团队。

下午茶歇过后,来自上海岸迈生物(Epimab Therapeutics)的创始人兼CEO吴辰冰博士登场演讲。吴总是业内众所周知的双特异性抗体(Bispecific Antibody)专家,也是前Abbvie双抗平台DVD-IgG的发明人之一;Epimab此前刚刚拿到2500万美金的A轮融资可谓粮草充足。目前处于临床试验的双抗主要有两种:非对称结构的CrossMab(150kDa)与分子量为200kDa具有对称结构的DVD-IgG;限制双抗开发的一个重要阻碍是轻链与重链间的错配(Mis-pairing),Epimab目前发明的技术平台Fabs-In-Tandem Ig(FIT-Ig)则可以解决这个问题。吴总以EMB-01为例,列举了其技术平台产生的抗体易从哺乳动物细胞表达,且体外活性、热稳定性、亲和力、PK皆可以达到传统单抗的标准。多家公司包括英国剑桥的Kymab,信达均与Epimab展开合作利用其技术平台联合开发抗体。

最后一位演讲的嘉宾是Yeast Display技术的发明人,来自MIT的Dane Wittrup教授。Dr. Wittrup利用他近期发表PNAS文章(Jain, Tushar, et al. “Biophysical properties of the clinical-stage antibody landscape.” Proceedings of the National Academy of Sciences 114.5 (2017): 944-949.)中的数据结论探讨了抗体成药性的问题(Drug Developability) 。能开发出好的抗体药由诸多因素共同决定。筛选出高亲和力的抗体是第一步,但远远没达到做成一个好药的标准。成药性由多方面环节影响,包括溶解性,共价键的稳定性,细胞表达量等等。在药物开发过程中为了降低风险,可以通过优化抗体序列、观察生物物理特性等方法,但检测抗体疗效的金标准依然是通过临床试验的数据验证。如何通过研究抗体药物的生物物理性质来预测它的成药性,是Dane的研究方向之一Dane列举了目前处于临床试验中的137个抗体,通过比对这些抗体的12个生物物理指标,发现这些指标之间有很强的关联性-当这些指标同时处在一个“合理”区间时,抗体药的成药性也成正相关增长。最后他提出“Nature vs Nurture”的概念:即便一个抗体有“好”的序列也并不意味着能成为一个“好”药,因为决定成药性的制约因素太多,必须把每一个环节都把好关。

大会的最后一个环节是历时一个半小时的新药临床申报(IND)专题讨论:如何在美国申报成功IND。研讨会由华人抗体协会顾问、Sanofi的 Associate Vice President王富宝博士主持,王博士开场介绍说仅仅过去三年,中国就有15家公司成功得到美国FDA批准开始IND,其中6个为生物大分子药,9个小分子药。中国药厂开发的新药期望能到美国上市主要基于两个原因:美国有最大的医疗市场;美国FDA的审批过程被认为是业内的“黄金标准”。如果能在美国得到FDA批准许可,去其他国家审批就要容易的多。然而,在美国上市一个新药平均花费26亿美金,耗时10年。所以,在漫长的审批过程中,药企要努力成为FDA的合作伙伴,保持良好的沟通,最重要的是保持透明,出现问题千万不要遮掩。丽珠单抗总经理傅道田博士(协会顾问),前FDA 药物质量资深评审员Audrey Jia博士(协会顾问),齐鲁制药波士顿研发中心董事长王亚宁博士,美国Advaxis公司监管注册事物执行总监杜新博士,以及绿叶制药国际注册部总监万里博士均针对现场提问,结合自身经验给出极富建设性的意见,为国内药企所遇到的常见困难提出相应的解决方案,有关panel discussion的报道将全文另发,敬请关注。

演讲嘉宾与抗体协会主要负责人员合影

大会最终在一片热烈的掌声中结束,大家依依不舍,合影留念。最后,借用华人抗体协会顾问、Qragen总裁Chuan-Chu Chou博士在协会会员群中的话进行总结:“华人抗体协会的成立,对新药研发的质、量、速度、费用以及资源整合与共享,都是个了不起的里程碑。希望我们这一代的工作者承前启后,摆脱上一代一盘散沙的现象,证明中国人能够聚沙成塔,也摆脱欧美制药工业界多年积累的沉重包袱,吸取经验和教训;以新思维,新做法,给当今低迷现象开创新局!”

华人抗体协会感谢所有与会者和展商的大力支持,并特别感谢会议期间全程摄影、摄像的三位朋友,他们是波士顿华人摄影协会的专业摄影师: Cary Chu, Sun Chun, Daryl Luk。